第七部分

行为的发育和出现

总论

成熟的神经系统控制无数的行为（我们的思想、感知、决策、情绪），而行为则取决于大脑和脊髓中数十亿

神经元之间突触连接的精确模式。这些连接在胚胎期和出生后早期形成，但可以在整个生命过程中被重塑。在

本节中，我们将描述神经系统是如何发育和成熟的。

发育神经生物学的历史悠久而辉煌。大约 150 年前，圣地亚哥 · 拉蒙 · 卡哈尔对神经系统的结构和组织进行

了一系列全面的解剖学研究，然后开始探索其发育。他唯一可用的方法是对固定组织进行光学显微镜分析，但从

他的观察中，他推断出许多仍然被认为是正确的发育原理。在 20 世纪上半叶，其他解剖学家追随他的脚步。随

着新方法的出现，发育加快了，首先是电生理学和电子显微镜，最近是分子生物学，遗传学和实时成像。我们现

在对决定神经细胞如何获得其身份、如何将轴突延伸到靶细胞以及这些轴突在到达目的地后如何选择合适的突

触伙伴分子有了大量的了解。

将构成神经发育的众多步骤分为 3 个时期是有效的，尽管它们在时间上有一定程度的重叠，但在概念上是

不同的。首先，从胚胎发生的最早阶段开始，导致神经元和神经胶质的产生和分化。人们可以把这个时期看作是

致力于生产组装神经回路组件的时期：硬件。这些步骤取决于特定基因在特定时间和地点的表达。控制这些时

空模式的一些分子是转录因子，它们在脱氧核糖核酸水平上起作用以调节基因表达。它们在分化细胞内起作用，

因此被称为细胞自主因子。其他因子被称为细胞非自主因子，包括细胞表面和其他细胞产生的分泌分子。它们

通过与分化细胞上的受体结合并产生信号来调节细胞自主转录程序活性。这些内在因子和外在因子的相互作用

对于每个神经细胞的正确分化至关重要。

第二个时期包括神经元连接的步骤：将其躯体迁移到适当的位置，将轴突引导到其靶标，并形成突触连接。

神经连接问题的复杂性是惊人的，比如许多神经元类型的轴突必须导航，通常是长距离导航，然后在一百个或

更多突触后电位伴侣中进行选择。尽管如此，取得了令人鼓舞的进展。一个主要因素是通过分析果蝇和秀丽隐

杆线虫等简单且可遗传的生物来解决这个问题的能力。事实证明，许多控制神经系统形成的关键分子在经过数

百万年进化分离的生物体中都是保守的。因此，尽管动物形式多样，但控制身体计划和神经连接的发育程序在

整个系统发育过程中都是保守的。

在第三个时期，由基因决定的连接模式（硬件）是由活动和经验（软件）塑造的。不幸的是，对于研究人

员来说，哺乳动物的这些步骤与无脊椎动物和低等脊椎动物的共享程度非常有限。一只刚孵出的鸟或苍蝇在行

为上与成年的自己没有明显的不同，但没有人可以这样说一个人。这在很大程度上是因为我们的神经系统在出

生时有点粗糙。制定其基本计划的硬连线回路在出生后的很长一段时间内通过经验和神经活动进行修改。这样，

每个人的经历都可以在他的神经系统上留下不可磨灭的印记，学习可以增强大脑的认知能力。这些过程在所有

哺乳动物中都起作用，神经科学家现在使用小鼠来探索它们背后的机制，但它们在人类中尤为突出和持久。这

可能是经验可以塑造人类神经系统的长期时间是使其能力在所有物种中独一无二且最重要的单一因素。

随着我们对发育理解的增加，它越来越多地为神经病学和精神病学提供信息。许多调节前 2 个时期的基因

现在被认为是某些神经退行性疾病和行为障碍的敏感因子，甚至是其原因。因此，对神经发育的研究开始为神

经疾病病因提供见解，并提出在疾病或创伤性损伤后恢复神经连接和功能的合理策略。最近，随着我们了解经

验依赖性重塑背后的细胞和分子变化，例如，我们可以希望了解，在生命早期如此明显的可塑性是如何在成年

人身上被利用的，以改善受伤、中风或神经退行性疾病后的康复治疗。此外，越来越多的理由相信，某些行为障

碍（例如孤独症或精神分裂症）可能部分是由于出生后早期神经回路的经验依赖性调节缺陷所致。

第七部分按顺序总结了这些时期。从神经发育的早期阶段开始，我们专注于控制神经细胞多样性和存活、引

导轴突和调节突触形成的因素。然后，我们解释了如何与环境互相影响，包括社会的和身体的的互相影响，如何

改变或巩固早期发育过程中形成的神经联系。最后，我们研究了成年人如何利用发育过程，以及类固醇激素等

因素如何塑造大脑，影响性和性别认同。第九部分的第 64 章介绍了随着大脑老化而发生的最后几步变化。

973

总论

Kandel-Ch45_1101-1129.indd 1101 10/12/20 8:18 AM

图 44.7.1: 小鼠视网膜中单一类型视网膜神经节细胞的转基因标记。颜色代表视网膜的深度，表面的轴突为蓝色，

最深的树突为红色。不完全了解的引导机制导致 JamB 视网膜神经节细胞树突“指向”腹侧，从而导致它们对腹

侧运动的优先反应。JamB 视网膜神经节细胞轴突被引导到视神经，通过视神经到达大脑的其余部分。

974

第 45 章神经系统的塑造

在脊椎动物神经系统的发育过程中会产生大量的神经元和神经胶质细胞。不同类型的神经元在离散的解剖

位置发育，获得不同的形态学形式，并与特定的靶细胞群建立联系。它们的多样性远远超过身体任何其他器官

中的细胞。例如，视网膜有几十种中间神经元，脊髓有一百多种运动神经元。目前，哺乳动物中枢神经系统中神

经元类型的真实数量仍然未知，但肯定超过一千种。神经胶质类型的数量就更不清楚了。直到最近，在被认为是

相当同质的星形胶质细胞和少突胶质细胞类别中发现了意想不到的异质性。

神经元类型的多样性是哺乳动物神经系统令人印象深刻的计算特性的基础。然而，正如我们在本章和后续

章节中所描述的那样，驱动神经系统分化的发育原则是从用于指导其他组织发育的原则中借鉴的。从某种意义

上说，神经系统的发育仅仅代表了一个复杂的例子，说明了贯穿于所有发育生物学的基本挑战：如何将单个受

精卵细胞转化为成熟生物体所特有的高度分化的细胞类型。只有在后期阶段，当神经元形成复杂的回路并且经

验改变它们的连接时，神经发育的原则才会与其他器官的原则不同。

早期发育原则不仅在生物组织之间是保守的，而且在物种和门之间也是保守的。事实上，我们对脊椎动物

神经发育的细胞基础和分子基础的了解大部分来自所谓简单生物的遗传研究，最著名的是黑腹果蝇和秀丽隐杆

线虫。然而，由于研究神经发育的主要目标是解释神经系统的组装如何成为人类行为和大脑障碍的基础，因此

我们对神经系统发育规则和原则的描述主要集中在脊椎动物身上。

45.1 神经管起源于外胚层

脊椎动物胚胎来自受精卵。如图 45.1.1A 所示，细胞分裂最初形成一个称为桑葚胚的细胞球，然后空心形成

囊胚。接下来，折叠和生长产生原肠胚，这是一种具有极性（背侧-腹侧、前侧-后侧）和 3 层细胞（内胚层、中

胚层和外胚层）的结构。

内胚层是最里面的胚层，后来产生肠道、肺、胰腺和肝脏。中胚层是产生肌肉、结缔组织和大部分血管系统

的中间胚层。外胚层是最外层。如图 45.1.1B 所示，大部分外胚层产生皮肤，但有一条狭窄的中央带向外延伸形

成神经板。中枢神经系统和周围神经系统是从神经板产生的。

如图 45.1.1C，D 所示，神经板形成后不久，它开始内陷，形成神经沟。然后褶皱加深并最终与外胚层的其

余部分分离，形成神经管，这一过程称为神经胚形成。神经管的尾侧区域形成脊髓，而嘴侧区域形成大脑。如

图 45.1.1E 所示，随着神经管的闭合，与外胚层连接处的细胞被分离出来，形成神经嵴，最终形成自主神经系统

和感觉神经系统，以及几种非神经细胞类型。

45.2 分泌信号促进神经细胞命运

与其他器官一样，神经系统的出现是一个复杂分子程序的顶峰，该程序涉及特定基因的紧密协调表达。对

于神经系统，第一步是从外胚层的限制区域形成神经板。这一步反映了外胚层细胞必须做出的早期选择的结果：

是成为神经细胞还是表皮细胞。近 100 年来，这一决定一直是人们深入研究的主题。

这项工作的大部分集中在寻找控制外胚层细胞命运的信号。我们现在知道，两大类蛋白质共同作用，促进

外胚层细胞分化为神经细胞。第一种是诱导因子，即附近细胞分泌的信号分子。其中一些因子可自由扩散并在

一定距离内发挥作用，但其他因子则被束缚在细胞表面并在局部发挥作用。第二种是使细胞能够对诱导因子作

出反应的表面受体。这些受体的激活会触发编码细胞内蛋白质（转录因子、酶和细胞骨架蛋白）的基因的表达，

从而推动外胚层细胞沿着通路成为神经细胞。

细胞对诱导信号作出反应的能力，称为其感受态，取决于它表达的受体、转导分子和转录因子的确切库。因

此，细胞的命运不仅取决于它所暴露的信号（这是它在胚胎中何时何地发现自己的结果），而且还取决于它先前

发育史所表达的基因谱。我们将在后续章节中看到，局部感应信号和固有细胞反应的相互作用在神经发育的几

乎每一步中都是明显的。

45.2 分泌信号促进神经细胞命运

Chapter 45 / Patterning the Nervous System 1109

神经管

神经嵴

细胞

神经嵴细胞

轴旁

中胚层

轴旁

中胚层

侧板

中胚层

内胚层

外胚层

卵母细胞桑椹胚囊胚原肠胚

中胚层

内胚层

外胚层

神经沟

体节

内胚层脊索

神经板

Their experiments involved transplanting small

pieces of tissue from one amphibian embryo to

another. Most telling were transplantations of the dor-

sal lip of the blastopore, which is destined to form the

dorsal mesoderm, from its normal dorsal position to

the ventral side of a host embryo. The dorsal lip lies

underneath the dorsal ectoderm, a region that nor-

mally gives rise to dorsal epidermis, including the

neural plate (Figure 45–2). They grafted the tissue from

a pigmented embryo into unpigmented host, allowing

them to distinguish the position and fate of donor and

host cells.

Kandel-Ch45_1101-1129.indd 1109 10/12/20 8:18 AM

图

45.1.1

: 神经板

折叠形成

神经管

。

卵子

受精后，细胞分裂依次产生

桑葚胚

、

囊胚

和

原肠胚

。

个生殖细胞层

（外胚层、中胚层和内胚层）在原肠胚形成过程中形成。B. 一条外胚层变成神经板，这是中枢神经系统和周围神

经系统的前身。C. 神经板在中线处弯曲形成神经沟。D. 背侧神经折叠的闭合形成神经管。E. 神经管位于脊索上

方，两侧是体节，体节是产生肌肉和软骨的卵圆形中胚层细胞群。神经管和覆盖的外胚层交界处的细胞被放在

一边，成为神经嵴。

976

45.2 分泌信号促进神经细胞命运

45.2.1 神经板的发育由组织区的信号诱导

发现特定信号负责触发神经板形成是理解神经系统模式机制的第一个重大进展。1924 年，汉斯 · 斯佩曼和

希尔德 · 曼戈尔德发现，神经板与未定型外胚层的分化取决于一组被称为组织区的特殊细胞分泌信号。

他们的实验包括将小块组织从一个两栖动物胚胎移植到另一个胚胎。最有说服力的是将胚孔的背唇从正常

的背侧位置移植到宿主胚胎的腹侧，胚孔的背唇注定要形成背侧中胚层。如图 45.2.1 所示，背唇位于背外胚层

下方，该区域通常会产生背表皮，包括神经板。他们将有色胚胎的组织移植到无色素的宿主中，使他们能够区分

供体细胞和宿主细胞的位置和命运。

1110 Part VII / Development and the Emergence of Behavior

Figure 45–2 Signals from the organizer region induce a

second neural tube.(Micrographs reproduced, with permission,

from Eduardo de Robertis.)

Left:In the normal frog, embryo cells from the organizer region

(the dorsal blastopore lip) populate the notochord, floor plate,

and somites. Right: Spemann and Mangold grafted the dor-

sal blastopore lip from an early gastrula stage embryo into a

region of a host embryo that normally gives rise to the ventral

epidermis. Signals from grafted cells induce a second embry-

onic axis, which includes a virtually complete neural tube. The

donor tissue was from a pigmented embryo, whereas the host

tissue was unpigmented, permitting the fate of grafted cells

to be monitored by their color. Grafted cells themselves con-

tribute only to the notochord, floor plate, and somites of the

host embryo. As the embryo matures, the secondary neural

tube develops into a complete nervous system. In the Xenopus

embryo shown in the micrograph, the second neural axis was

induced by injection of an antagonist of bone morphogenetic

protein (BMP), in effect substituting for the organizer signal

(Figure 45–3). The primary neural axis is also apparent.

(Abbreviations: D, dorsal; V, ventral.)

背侧

腹侧

供体胚胎

正常

胚胎

次轴

主轴

内胚层

神经管

脊索

体节

背侧

背

侧

宿

主

胚

胎

Spemann and Mangold found that transplanted

cells from the dorsal lip of the blastopore followed their

normal developmental program, generating midline

mesoderm tissue such as the somites and notochord.

But the transplanted cells also caused a striking change

in the fate of the neighboring ventral ectodermal cells

of the host embryo. Host ectodermal cells were induced

to form a virtually complete copy of the nervous sys-

tem (Figure 45–2). They therefore called the donor tis-

sue the organizer. Spemann and Mangold went on to

show that the dorsal lip of the blastopore was the only

tissue that possessed this “organizing” effect.

These pioneering studies also demonstrated that

“induction” plays a critical role in neural develop-

ment. Induction is a process by which cells of one tis-

sue direct the development of neighboring cells at a

region where the two come into proximity. The impor-

tance is that it provides a mechanism by which signals

from one tissue can lead to subdivision of a second

tissue. In this case, the mesoderm induces one part of

the ectoderm to become the neural plate, and eventu-

ally the nervous system, while the remainder goes on

to become epithelium, and eventually skin. The new

juxtaposition thereby formed could, in principle, set

the stage for a cascade of subsequent inductions and

subdivisions. Indeed, we will see that many aspects of

neural tube patterning are now known to depend on

signals secreted by local organizing centers through

actions similar in principle to that of the classical

organizer region.

Neural Induction Is Mediated by Peptide Growth

Factors and Their Inhibitors

For decades after Spemann and Mangold’s pioneer-

ing studies, identification of the neural inducer con-

stituted a Holy Grail of developmental biology. The

search was marked by little success until the 1980s,

when the advent of molecular biology and the avail-

ability of better markers of early neural tissue led to

breakthroughs in our understanding of neural induc-

tion and its chemical mediators.

The first advance came from a simple finding:

When the early ectoderm is dissociated into single

isolated cells, effectively preventing cell-to-cell signal-

ing, the cells readily acquire neural properties in the

absence of added factors (Figure 45–3A). The surpris-

ing implication of this finding was that the “default”

fate of ectodermal cells is neural differentiation and

that this fate is prevented by signaling among ectoder-

mal cells. In this model, the long sought-after “inducer”

is actually a “de-repressor”: It prevents ectoderm from

repressing neural fate.

These ideas immediately raised two further ques-

tions. What ectodermal signal represses neural differ-

entiation, and what does organizer tissue provide to

overcome the effects of the repressor? Studies of neu-

ral induction in frogs and chicks have now provided

answers to these questions.

Kandel-Ch45_1101-1129.indd 1110 10/12/20 8:18 AM

图 45.2.1: 来自组织区的信号诱导第二个神经管。左图：在正常青蛙中，来自组织区（背胚孔唇）的胚胎细胞分

布在脊索、底板和体节上。右图：斯佩曼和曼戈尔德将原肠胚早期胚胎的背侧胚孔唇移植到宿主胚胎的一个区

域，该区域通常会产生腹侧表皮。来自移植细胞的信号诱导第二个胚胎轴，其中包括一个几乎完整的神经管。供

体组织来自有色素的胚胎，而宿主组织没有色素，因此可以通过颜色监测移植细胞的命运。移植细胞本身仅对

宿主胚胎的脊索、底板和体节有贡献。随着胚胎的成熟，次级神经管发育成一个完整的神经系统。如图 45.2.2 所

示，在显微照片中显示的非洲爪蟾胚胎中，第二个神经轴是通过注射骨形态发生蛋白拮抗剂诱导的，实际上替

代了组织者信号。初级神经轴也很明显。

斯佩曼和曼戈尔德发现，从胚孔背唇移植的细胞遵循它们的正常发育程序，产生中线中胚层组织，如体节

和脊索。但是移植的细胞也引起了宿主胚胎相邻的腹外胚层细胞命运的显著变化。如图 45.2.1 所示，宿主外胚

层细胞被诱导形成几乎完整的神经系统副本。因此，他们称供体组织为组织者。斯佩曼和和曼戈尔德继续证明

胚孔的背唇是唯一具有这种“组织”作用的组织。

这些开创性研究还表明，“诱导”在神经发育中起着至关重要的作用。诱导是一种过程，通过该过程，一个

977

45.2 分泌信号促进神经细胞命运

Chapter 45 / Patterning the Nervous System 1111

Figure 45–3 Inhibition of bone morphogenetic protein

(BMP) signaling initiates neural induction.

A.In Xenopus frog embryos, signals from the organizer region

(red line) spread through the ectoderm to induce neural tissue.

Ectodermal tissue that is beyond the range of organizer signals

gives rise to epidermis.

B.BMP inhibitors secreted from the organizer region (includ-

ing noggin, follistatin, and chordin) bind to BMPs and block the

ability of ectodermal cells to acquire an epidermal fate, thus

promoting neural character.

C.Ectodermal cells acquire neural or epidermal character

depending on the presence or absence of BMP signaling.

When ectodermal cell aggregates are exposed to BMP signaling,

they differentiate into epidermal tissue. When BMP signaling

is blocked, either by dissociating ectodermal tissue into single

cells or by addition of BMP inhibitors to ectodermal cell aggre-

gates, the cells differentiate into neural tissue.

+骨形态发生蛋白

抑制剂

腹侧

中胚层

组织区

骨形态发生蛋白

抑制剂从

组织区扩散

未受损伤的

分离

神经神经表皮

+骨形态发生蛋白

外胚层

细胞

骨形态

发生蛋白信号

表皮细胞

神经

细胞

表皮

脊索发生素

头蛋白

卵泡抑素

神经表皮

骨形态发生蛋白信号

In the absence of signals from the organizer, ecto-

dermal cells synthesize and secrete bone morphogenetic

proteins (BMPs), members of a large family of transform-

ing growth factor β (TGFβ)-related proteins. The BMPs,

acting through serine/threonine kinase class receptors

on ectodermal cells, suppress the potential for neural

differentiation and promote epidermal differentiation

(Figure 43–3B). Key evidence for the role of BMPs as

neural repressors came from experiments in which a

truncated version of a BMP receptor, which blocks BMP

signaling, was found to trigger the differentiation of

neural tissue in the Xenopus frog embryo. Conversely,

exposure of ectodermal cells to BMP signaling pro-

moted differentiation as epidermal cells (Figure 45–3C).

The identification of BMPs as suppressors of

neuronal differentiation in turn suggested that the

Kandel-Ch45_1101-1129.indd 1111 10/12/20 8:18 AM

图 45.2.2: 骨形态发生蛋白信号的抑制启动神经诱导。A. 在爪蟾蛙胚胎中，来自组织区（红线）的信号通过外胚

层传播以诱导神经组织。超出组织信号范围的外胚层组织产生表皮。B. 从组织区分泌的骨形态发生蛋白抑制剂

（包括脊索发生素、头蛋白、卵泡抑素）与骨形态发生蛋白结合并阻断外胚层细胞获得表皮命运的能力，从而促

进神经特性。C. 外胚层细胞根据是否存在骨形态发生蛋白信号获得神经特性或表皮特性。当外胚层细胞聚集体

暴露于骨形态发生蛋白信号时，它们会分化为表皮组织。当骨形态发生蛋白信号被阻断时，无论是通过将外胚

层组织分离成单个细胞，还是通过将骨形态发生蛋白抑制剂添加到外胚层细胞聚集体中，细胞都会分化为神经

组织。

978

45.3 神经管的头尾模式涉及信号梯度和二级组织中心

组织的细胞在 2 个接近的区域指导相邻细胞的发育。重要的是它提供了一种机制，来自一个组织的信号可以通

过该机制导致第二个组织的细分。在这种情况下，中胚层诱导外胚层的一部分变成神经板，最终变成神经系统，

而其余部分继续变成上皮，最后变成皮肤。由此形成的新毗邻原则上可以为随后一连串的归纳和细分奠定基础。

事实上，我们将看到，神经管模式的许多方面都依赖于局部组织中心分泌的信号，这些信号的作用原理上与经

典的组织者区相似。

45.2.2 神经诱导由肽生长因子及其抑制剂介导

在斯佩曼和曼戈尔德的开创性研究之后的几十年里，神经诱导剂的鉴定构成了发育生物学的圣杯。直到 1980

年代，当分子生物学的出现和早期神经组织更好的标记物的可用性导致我们对神经诱导及其化学介质的理解取

得了突破时，这项研究才取得了一些成功。

如图 45.2.2A 所示，第一个进展来自一个简单的发现：当早期外胚层分离成单个分离细胞时，有效地阻止了

细胞间信号传导，细胞在没有添加因子的情况下很容易获得神经特性。这一发现的令人惊讶的含义是，外胚层

细胞的“默认”命运是神经分化，而这种命运是通过外胚层细胞之间的信号传递来阻止的。在这个模型中，长期

以来备受追捧的“诱导剂”实际上是一种“去阻遏物”：它阻止外胚层抑制神经命运。

这些想法立即引发了 2 个进一步的问题。什么外胚层信号抑制神经分化，组织者细胞提供什么来克服阻遏

物的影响？青蛙和小鸡的神经诱导研究现已为这些问题提供了答案。

在没有来自组织者细胞的信号的情况下，外胚层细胞合成并分泌骨形态发生蛋白，这是转化生长因子 β 相

关蛋白大家族的成员。如图 43.2.1B 所示，骨形态发生蛋白通过外胚层细胞上的丝氨酸/苏氨酸激酶类受体发挥

作用，抑制神经分化的潜力并促进表皮分化。骨形态发生蛋白作为神经抑制因子作用的关键证据来自实验，在

实验中，发现骨形态发生蛋白受体的截短形式会触发非洲爪蟾胚胎中的神经组织分化。相反，如图 45.2.2C 所示，

外胚层细胞暴露于骨形态发生蛋白信号转导促进分化为表皮细胞。

骨形态发生蛋白作为神经元分化抑制因子的鉴定反过来表明，组织者细胞可能通过分泌拮抗骨形态发生蛋

白信号传导的因子来诱导外胚层细胞的神经分化。对这一想法的直接支持来自发现组织者区的细胞表达许多作

为骨形态发生蛋白拮抗剂的分泌蛋白。这些蛋白质包括头蛋白、腱蛋白、卵泡抑素蛋白，甚至一些变异的骨形态

发生蛋白。如图 45.2.2B 所示，这些蛋白质中的每一种都具有诱导外胚层细胞分化为神经组织的能力。因此，没

有单一的神经诱导剂。事实上，诱导需要多种蛋白质，正如后来发现的那样，外胚层细胞暴露于成纤维细胞生长

因子也是神经分化的必要步骤。

总之，这些研究为神经诱导的细胞现象提供了分子解释。尽管该通路的许多细节仍有待阐明，并且物种之

间的一些机制差异仍然令人费解，但在斯佩曼和曼戈尔德发现组织者细胞近一个世纪后，神经发育的关键一章

现在已经得出了令人满意的结论。

45.3 神经管的头尾模式涉及信号梯度和二级组织中心

一旦神经板的细胞被诱导，它们就开始获得区域特征，这些区域特征标志着将神经系统划分为前脑、中脑、

后脑和脊髓等区域的第一步。这种细分由一系列分泌的诱导因子指导，并遵循着神经诱导的相同基本原理。神

经管不同区域的神经板细胞通过表达不同的转录因子来响应这些感应信号，这些转录因子逐渐限制每个局部区

域中细胞的发育潜能。这样，不同位置的神经元就获得了功能差异。信号沿神经管的头尾轴和背腹轴发生。我

们首先描述头尾模式，然后返回到背腹模式。

45.3.1 神经管在发育早期就区域化了

神经管形成后，细胞分裂迅速，但增殖速度并不均匀。神经上皮细胞的各个区域以不同的速度扩张，并开始

形成成熟中枢神经系统的特殊部分。神经管头端区域细胞增殖率的差异导致 3 种脑小泡的形成：如图 45.3.1A 所

示，前脑囊泡、中脑囊泡和后脑（或菱脑）囊泡。

979

45.3 神经管的头尾模式涉及信号梯度和二级组织中心

Chapter 45 / Patterning the Nervous System 1113

Figure 45–4 Sequential stages of neural tube development.

A.At early stages of neural tube development, there are three

brain vesicles, which will form the prosencephalon (forebrain),

mesencephalon (midbrain), and rhombencephalon (hindbrain).

B.Further division within the prosencephalon and rhomben-

cephalon generate additional vesicles. The prosencephalon

splits to form the telencephalon and diencephalon, and the

rhombencephalon splits to form the metencephalon and the

myelencephalon.

C.Top-down view of the neural tube of a chick embryo at the

five-vesicle stage. (Reproduced, with permission, from

G. Schoenwolf.)

D.The neural tube bends at borders between vesicles, forming

the cephalic, pontine, and cervical flexures.

前脑

三囊阶段

五囊期

侧脑室

前脑

端脑

中脑

菱脑

尾神经管

头曲

颈曲

桥曲

颈曲

头曲

第三

脑室

大脑

导水管

第四脑室

中央管

神经视网膜

晶状体

中脑

后脑

（脑桥和小脑）

延髓

脊髓

间脑

中脑

后脑

progressively in the caudal direction. This activity

gradient arises because the mesoderm adjacent to the

caudal region of the neural plate expresses high levels

of Wnt. Sharpening this gradient, tissue that under-

lies the rostral region of the neural plate is a source of

secreted proteins that inhibit Wnt signaling, much as

BMP inhibitors attenuate BMP signaling at an earlier

stage. Thus, cells at progressively more caudal posi-

tions along the neural plate are exposed to increas-

ing levels of Wnt activity and acquire a more caudal

regional character, spanning the entire range from

forebrain to midbrain to hindbrain and finally to spi-

nal cord (Figure 45–5A). These results suggest that

an anterior character is the “default” state for neural

tissue, with signals such as Wnt imposing a posterior

character. Indeed, when ectodermal cells are induced

to become neural by application of BMP inhibitors,

they differentiate into cells characteristic of anterior

structures.

Signals From Organizing Centers Within the

Neural Tube Pattern the Forebrain, Midbrain,

and Hindbrain

The early influence of mesodermal and endoder-

mal tissues on rostrocaudal neural pattern is further

refined by signals from specialized cell groups in the

neural tube itself. One that has been studied in particu-

lar detail is called the isthmic organizer, which forms at

the boundary of the hindbrain and midbrain (Figure

45–5B). The isthmic organizer serves a key role in pat-

terning these two domains of the neural tube as well

as in specifying the neuronal types within them. Dopa-

minergic neurons of the substantia nigra and ventral

tegmental area are generated in the midbrain, just

rostral to the isthmic organizer, whereas serotonergic

neurons of the raphe nuclei are generated just caudal

to the isthmic organizer, within the hindbrain. As an

illustration of how these secondary neural signaling

Kandel-Ch45_1101-1129.indd 1113 10/12/20 8:18 AM

图 45.3.1: 神经管发育的连续阶段。A. 在神经管发育的早期阶段，有 3 个脑泡，它们将形成前脑、中脑和菱脑（后

脑）。B. 前脑和菱脑内的进一步分裂产生额外的囊泡。前脑分裂形成端脑和间脑，菱脑分裂形成后脑和髓脑。C.

五囊泡阶段鸡胚神经管的俯视图。D. 神经管在小泡之间的边界处弯曲，形成头曲、脑桥曲和颈曲。

980

45.3 神经管的头尾模式涉及信号梯度和二级组织中心

在这个早期的三囊泡阶段，神经管弯曲 2 次：一次在颈曲，即脊髓和后脑的交界处，一次在头曲，即后脑和

中脑的交界处。如图 45.3.1D 所示，第三个弯曲是桥曲，形成较晚，再之后颈屈曲伸直并变得不明显。头曲在整

个发育过程中保持突出，它的持续存在是前脑纵轴方向偏离脑干和脊髓方向的原因。

如图 45.3.1B、C 所示，随着神经管的发育，2 个初级胚胎小泡进一步分裂，从而形成 5 个小泡。前脑囊泡

分裂形成端脑，端脑会形成皮层、海马体和基底神经节，间脑会形成丘脑、下丘脑和视网膜。中脑不再进一步分

裂，形成下丘和上丘以及其他中脑结构。后脑囊泡分裂形成后脑，后脑会形成脑桥和小脑，以及中脑会产生延

髓。这些部分与脊髓一起构成了成熟中枢神经系统的主要功能区域（见第 4 章）。神经管逐渐细分为这些功能域

是受各种分泌信号的调节。

45.3.2 来自中胚层和内胚层的信号定义了神经板的头尾模式

最初认为，按照斯佩曼和曼戈尔德的定义，组织者细胞的特征是一致的，因此诱导了最初一致的神经板。然

而，随后的研究表明，组织者细胞是区域性的，并且几乎在感应开始时就分泌启动神经板头尾模式的因子。一类

重要的因子包括无翅型乳腺瘤病毒整合位点家族蛋白（基于其创始家族成员果蝇 Wingless 蛋白和哺乳动物 Int1

原癌基因蛋白的首字母缩写词）。其他包括视黄酸和成纤维细胞生长因子。它们由组织者细胞的中胚层细胞以及

附近的近轴中胚层产生。

无翅型乳腺瘤病毒整合位点家族信号活动的净水平在神经板的嘴侧水平较低，并在尾端方向逐渐增加。这

种活性梯度的出现是因为与神经板尾部区域相邻的中胚层表达高水平的无翅型乳腺瘤病毒整合位点家族。神经

板延髓区域下方的组织加强了这种梯度，是抑制无翅型乳腺瘤病毒整合位点家族信号的分泌蛋白来源，就像骨

形态发生蛋白抑制剂在早期阶段减弱骨形态发生蛋白信号一样。因此，如图 45.3.2A 所示，沿着神经板逐渐靠近

尾部位置的细胞暴露于越来越高水平的无翅型乳腺瘤病毒整合位点家族活性，并获得更多的尾部区域特征，跨

越从前脑到中脑再到后脑，最后到脊髓的整个范围。这些结果表明，前部特征是神经组织的“默认”状态，无翅

型乳腺瘤病毒整合位点家族等信号强加了后部特征。实际上，当通过应用骨形态发生蛋白抑制剂诱导外胚层细

胞成为神经细胞时，它们会分化为具有前部结构特征的细胞。

45.3.3 来自神经管内组织中心的信号会影响前脑、中脑和后脑

中胚层和内胚层组织对头尾神经模式的早期影响通过来自神经管本身的特殊细胞群的信号进一步完善。如

图 45.3.2B 所示，一个已经被特别详细研究过的被称为峡部组织器，它形成在后脑和中脑的边界处。峡部组织者

细胞在神经管的这 2 个区域的模式化以及指定其中的神经元类型方面起着关键作用。黑质和腹侧被盖区的多巴

胺能神经元在中脑中产生，正好位于峡部组织者细胞的头端，而中缝核的 5-羟色氨能神经元在后脑内在峡部组

织者细胞的尾部产生。为了说明这些二级神经信号中心如何施加神经模式，我们描述了峡部组织者细胞的起源

和信号活动。

神经板的头尾位置特征源于同源域转录因子的表达，同源域是蛋白质的一部分，它与基因调节区域中的特

定脱氧核糖核酸序列结合，导致基因转录发生变化。神经板前脑和中脑区域的细胞表达 Otx2，后脑区域的细胞

表达 Gbx2，两者都是同源域转录因子。如图 45.3.2B 所示，Otx2 和 Gbx2 表达之间的转换点位于中脑-后脑边界，

标志着神经管闭合后峡部组织者细胞出现的位置。在此边界处，表达了其他转录因子，特别是 En1（一种齿状基

因片段类转录因子）。

这些转录因子反过来控制峡部组织细胞的 2 个信号因子无翅型乳腺瘤病毒整合位点家族成员 1 和成纤维细

胞生长因子 8 的表达。无翅型乳腺瘤病毒整合位点家族成员 1 参与中脑–后脑区域细胞的增殖以及成纤维细胞生

长因子 8 表达的维持。如图 45.3.2C 所示，成纤维细胞生长因子 8 从峡部组织器扩散到以 Otx2 表达为标志的中

脑区域会诱导多巴胺能神经元分化，而其扩散到以 Gbx2 表达为标志的后脑区域触发 5-羟色氨能神经元的分化。

成纤维细胞生长因子 8 和无翅型乳腺瘤病毒整合位点家族成员 1 在来自峡部组织者细胞的信号传导中的作

用说明了早期神经模式的重要经济性。诱导信号的早期作用强加了转录因子表达的离散域，然后这些转录域允

许细胞以不同方式解释同一分泌因子的作用，从而产生不同的神经元亚型。通过这种方式，相对少量的分泌因

981

45.3 神经管的头尾模式涉及信号梯度和二级组织中心

神经板

Otx2 Gbx2

Wnt 抑制剂 Wnt 信号

后脑

雕刻

中脑前脑

后脑脊髓前脑中脑

中脑和后脑边界

脊索

脊索前板

5- 羟色胺能

神经元

多巴胺能

神经元

音速

小子

蛋白

来自组织中心的

成纤维细胞生长

因子

信号

组织中心

Otx2

表达

Gbx2

表达

图 45.3.2: 早期前后模式信号建立不同的转录因子域并定义中脑-后脑边界区域的位置。A. 神经板的前后模式是

通过将神经细胞暴露于无翅型乳腺瘤病毒整合位点家族信号梯度来建立的。神经板的前（A）区域暴露于内胚层

分泌的无翅型乳腺瘤病毒整合位点家族抑制剂，因此仅感知低水平的无翅型乳腺瘤病毒整合位点家族活性。神

经板的更多靠后（P）区域逐渐暴露于来自近轴中胚层的高水平无翅型乳腺瘤病毒整合位点家族信号和较低水平

的无翅型乳腺瘤病毒整合位点家族抑制剂。B. 为了响应此无翅型乳腺瘤病毒整合位点家族信号梯度和其他信号，

神经板前部和后部区域的细胞开始表达不同的转录因子：前部水平的 Otx2 和更后部水平的 Gbx2。这 2 个转录

因子结构域的交叉点标志着中脑和后脑边界区域，其中表达了齿状基因片段转录因子。然后神经管形成中脑和

后脑边界前后的部分。C. 来自峡部组织者细胞的成纤维细胞生长因子信号与来自腹侧中线的音猬因子信号协同

作用，以指定多巴胺能和 5-羟色氨能神经元的身份和位置。这两类神经元的不同命运源于 Otx2 在中脑和 Gbx2

在后脑中的表达

[380]

。

982

45.4 神经管的背腹模式涉及不同头尾水平的类似机制

子（成纤维细胞生长因子、骨形态发生蛋白、刺猬蛋白、无翅型乳腺瘤病毒整合位点家族蛋白和视黄酸）在不同

区域和不同时间被用来对中枢和外周神经细胞内产生的大量神经元细胞类型进行编程神经系统。

其他细胞群在将神经管细分为多个区域方面起着类似的作用。例如，如图 45.3.3 所示，在神经管的最前端边

缘，一组称为前神经嵴的特殊细胞会分泌形成端脑的成纤维细胞生长因子。更靠近尾部的是一个限制区域，称

为限制性间脑区，它在间脑内表现为一对角状骨刺。限制性间脑区细胞分泌音猬蛋白，它会影响附近产生丘脑

细胞核的细胞。下面详细描述成纤维细胞生长因子和音猬蛋白在皮层和脊髓模式化中的突出作用。

Chapter 45 / Patterning the Nervous System 1115

Figure 45–6 Local signaling centers in the devel-

oping neural tube.This side view of the neural tube

at a later stage shows the positions of three key

signaling centers that pattern the neural tube along

the anterior-posterior axis: the anterior neural ridge,

the zona limitans intrathalamica (ZLI) at the boundary

between the rostral and caudal forebrain (diencepha-

lon), and the isthmic organizer, the boundary of the

midbrain and hindbrain. The ZLI is a source of sonic

hedgehog, and the isthmic organizer and anterior

neural ridge are sources of fibroblast growth factor

(see Figure 45–5).

Other cell groups serve similar roles in subdivid-

ing the neural tube into domains. For example, at the

very rostral margin of the neural tube, a specialized

group of cells, called the anterior neural ridge, secretes

FGF that patterns the telencephalon (Figure 45–6).

More caudally is a restricted region called the zona

limitans intrathalamica, which appears as a pair of horn-

like spurs within the diencephalon. Zona limitans

intrathalamica cells secrete the protein sonic hedgehog

(Shh), which patterns nearby cells that give rise to the

nuclei of the thalamus. FGFs and Shh are described in

detail below in the context of their prominent role in

patterning the cortex and spinal cord, respectively.

Repressive Interactions Divide the Hindbrain

Into Segments

An important next step in patterning the neural tube

along the rostrocaudal axis is the subdivision of the

forebrain and hindbrain into segments, compartmen-

tal units that are arrayed along the rostrocaudal axis.

These units are called prosomeres in the forebrain and

rhombomeres in the hindbrain.

We use the formation of rhombomeres 3 and 4 (of 7

total) to illustrate the mechanisms leading to segmen-

tation (Figure 45–7). An initial morphogen gradient

leads to expression of two distinct transcription fac-

tors in this region—krox20 in what will become rhom-

bomere 3, endowing these cells with a rhombomere 3

identity, and hoxb1 in what will become rhombomere

4, endowing these cells with a rhombomere 4 identity.

Cells near the border express both factors and there-

fore have an uncertain identity. However, these two

factors inhibit each other’s expression, so eventually

the identity of each cell is fixed.

脊索

峡部组织器

限制性

间脑区

前神经嵴

端脑

中脑

后脑

间脑

The problem is that some cells are trapped within

the wrong rhombomere. This intermingling is recti-

fied in several ways, one of which is a second inhibi-

tory interaction, this one of a markedly different type.

Krox20 and Hoxb1 induce the expression of cell sur-

face recognition and signaling molecules called EphA4

and ephrinB3, respectively. These two proteins bind

to each other, leading to transmission of a repulsive

signal that separates the cells. We will see below that

this repulsion is also key to later decisions that axons

make as they grow to their targets. In the hindbrain,

before neurons form, it sharpens the borders between

rhombomeres. More broadly, rhombomere segregation

provides another example of a general theme in neural

development: that inductive or adhesive interactions

combine with repressive or inhibitory ones to pattern

the nervous system.

Dorsoventral Patterning of the Neural Tube

Involves Similar Mechanisms at Different

Rostrocaudal Levels

As the neural epithelium acquires its rostrocaudal

character, cells located at different positions along its

dorsoventral axis also begin to acquire distinct iden-

tities. Together, patterning along the rostrocaudal and

dorsoventral axes divides the neural tube into a three-

dimensional grid of molecularly distinct cell types,

leading eventually to generation of the various neu-

ronal and glial cell types that distinguish one part of

the nervous system from another.

In contrast to the diversity of signals and organ-

izing centers responsible for rostrocaudal patterning of

developing neurons, there is a striking consistency in

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图 45.3.3: 发育中的神经管中的局部信号中心。这张后期神经管的侧视图显示了 3 个关键信号中心的位置，这些

信号中心沿着前后轴排列神经管：前神经脊、丘脑限制性间脑区位于前脑前端和尾部 (间脑) 之间的边界，以及

峡部组织者细胞、中脑和后脑的边界。如图 45.3.2 所示，限制性间脑区是音猬因子的来源，峡部组织者细胞和前

神经嵴是成纤维细胞生长因子的来源。

45.3.4 抑制性相互作用将后脑分成几个部分

沿头尾轴排列神经管的重要下一步是将前脑和后脑细分为段，即沿头尾轴排列的隔室单元。这些单位在前

脑中称为前体，在后脑中称为菱脑节。

如图 45.3.4 所示，我们使用菱形节 3 和 4（共 7 个）的形成来说明导致分割的机制。初始形态发生素梯度

导致该区域表达 2 种不同的转录因子，krox20 在将成为菱形节 3 的区域中，赋予这些细胞以菱形节 3 身份，而

hoxb1 在将成为菱形节 4 的区域中，赋予这些细胞以菱形节 4 身份。边界附近的细胞表达这 2 种因素，因此具有

不确定的身份。然而，这 2 个因素相互抑制对方的表达，所以最终每个细胞的身份都是固定的。

问题是一些细胞被困在了错误的菱形节内。这种混合可以通过多种方式纠正，其中一种是第二种抑制相互

作用，这是一种明显不同的类型。Krox20 和同源异型基因 b1 分别诱导称为 EphA4 和 ephrinB3 的细胞表面识别

和信号分子的表达。这 2 种蛋白质相互结合，导致传输排斥信号，从而分离细胞。我们将在下面看到，这种排斥

力也是轴突在向目标生长时做出后期决策的关键。在后脑中，在神经元形成之前，它会锐化菱形节之间的边界。

更广泛地说，菱形节分离提供了神经发育中普遍主题的另一个例子：诱导或粘附相互作用，与抑制或抑制相互

作用相结合，形成神经系统模式。

983

45.4 神经管的背腹模式涉及不同头尾水平的类似机制

B 互斥表达的建立

C 细胞分离与边界锐化

Hoxb1 Krox20

双重表达细胞；

中间身份

Ephrin

Eph

实体

视黄酸

A 分段同一性的诱导

前

后

图 45.3.4: 抑制性相互作用将后脑分成菱形节。后脑菱脑原节 3 和 4 之间的锐利边界分几个步骤形成

[381]

。表达 2

个基因的预期边界（绿色）。B. 同源异型基因 b1 表达和 Krox20 表达变得相互排斥，从而赋予每个细胞独特的分

子身份。C. 被困在错误域中的细胞迁移以锐化边界。D. 边界形成的抑制性相互作用。同源异型基因 b1 和 Krox20

在单个细胞中相互抑制彼此的表达，因此水平的适度不平衡会导致一个因子的独占表达。然后 Krox20 在 r3 细

胞中上调 EphA4，而在 r4 细胞中上调 ephrinB3。EphA4 和 ephrinB3 相互排斥，驱动分离细胞的迁移并锐化片段

边界。

45.4 神经管的背腹模式涉及不同头尾水平的类似机制

随着神经上皮细胞获得其头尾特征，位于其背腹轴不同位置的细胞也开始获得不同的身份。沿着头尾和背

腹轴的图案一起将神经管分成分子不同的细胞类型的三维网格，最终导致各种神经元和神经胶质细胞类型的产

生，这些细胞类型将神经系统的一个部分与另一个部分区分开来。

与负责发育神经元头尾模式的信号和组织中心的多样性相反，建立背腹模式的策略和原则具有惊人的一致

性。我们最初专注于产生脊髓的神经管尾端背腹模式的机制，然后描述如何使用类似的策略来模式化前脑。

脊髓中的神经元有 2 个主要功能。它们将皮肤感觉输入传递到大脑的更高中枢，并将感觉输入转化为运动

输出。介导这些功能的神经回路在解剖学上是分离的。参与处理皮肤感觉信息的回路位于脊髓的背侧半部，而

参与运动输出控制的回路主要位于脊髓的腹侧半部。

形成这些回路的神经元是在从不同祖细胞类型建立开始的模式化过程中沿着脊髓背腹轴的不同位置产生的。

如图 45.4.1 所示，运动神经元在腹侧中线附近产生，并且大多数控制运动输出的中间神经元类在运动神经元出

现位置的背侧产生。神经管的后半部分产生投射神经元和处理传入感觉信息的局部回路中间神经元。

脊髓神经元的位置和身份是如何确定的？神经管的背腹模式由靠近神经管腹侧和背极的中胚层和外胚层细

胞发出的信号启动，并由 2 个中线神经组织中心发出的信号延续。如图 45.1.1 所示，腹侧图案化信号最初由脊

索提供，脊索是位于腹侧神经管正下方的中胚层细胞群。这种信号活动被转移到底板，这是一个专门的神经胶

质细胞群，位于神经管本身的腹侧中线。同样，如图 45.4.1 所示，背侧信号最初由跨越神经管背侧中线的表皮外

胚层细胞提供，随后由顶板（嵌入神经管背侧中线的神经胶质细胞群）提供。

因此，神经模式是通过同源诱导过程启动的，在这个过程中，同类产生类似的结果：脊索信号诱导底板，诱

导腹侧神经元，来自外胚层的信号诱导顶板，诱导背侧神经元。随着组织生长和细胞移动，该策略确保感应信号

被适当定位以控制神经细胞在长期发育过程中的命运和模式。

984

45.4 神经管的背腹模式涉及不同头尾水平的类似机制

Chapter 45 / Patterning the Nervous System 1117

Figure 45–8 Distinct precursor popu-

lations form along the dorsoventral

axis of the developing spinal cord.

A.The neural plate is generated from

ectodermal cells that overlie the noto-

chord (N) and the future somites (S).

It is flanked by the epidermal

ectoderm. (See also Figure 45–1)

B.The neural plate folds dorsally at its

midline to form the neural fold. Floor

plate cells (blue) differentiate at the

ventral midline of the neural tube.

C.The neural tube forms by fusion of

the dorsal tips of the neural folds. Roof

plate cells form at the dorsal midline

of the neural tube. Neural crest cells

migrate from the neural tube into and

past the somites before populating the

sensory and sympathetic ganglia.

D.Distinct classes of neurons are gener-

ated at different dorsoventral positions

in the embryonic spinal cord. Ventral

interneurons (V0–V3) and motor neu-

rons (MN) differentiate from progenitor

domains in the ventral spinal cord. Six

classes of early dorsal interneurons

(D1–D6) develop in the dorsal half of

the spinal cord. (Adapted from

Goulding et al. 2002.)

顶板

脊索

底板

A 神经板

B 神经褶

C 神经管

D 胚胎脊髓

外胚层

顶板

底板

神经嵴

induces ventral neurons, and signals from ectoderm

induce the roof plate, which induces dorsal neurons.

This strategy ensures that inductive signals are posi-

tioned appropriately to control neural cell fate and

pattern over a prolonged period of development, as

tissues grow and cells move.

The Ventral Neural Tube Is Patterned by Sonic

Hedgehog Protein Secreted from the Notochord and

Floor Plate

Within the ventral half of the neural tube, the identity

and position of developing motor neurons and local

interneurons depend on the inductive activity of the

Shh protein, which is secreted by the notochord and

subsequently by the floor plate. Shh is a member of

a family of secreted proteins related to the Drosophila

hedgehog protein, which had been discovered ear-

lier and shown to control many aspects of embryonic

development.

Shh signaling is necessary for the induction of

each of the neuronal classes generated in the ventral

half of the spinal cord. How can a single inductive

signal specify the fate of at least half a dozen neuronal

classes? The answer lies in the ability of Shh to act as a

morphogen—a signal that can direct different cell fates

at different concentration thresholds. The secretion of

Shh from the notochord and floor plate establishes a

ventral-to-dorsal gradient of Shh protein activity in the

ventral neural tube, such that progenitor cells occupy-

ing different dorsoventral positions within the neural

epithelium are exposed to small (two- to three-fold)

differences in ambient Shh signaling activity. Different

levels of Shh signaling activity direct progenitor cells

in different ventral domains to differentiation as motor

neurons and interneurons (Figure 45–9A).

These findings raise two additional questions.

How is the spread of Shh protein within the ventral

neural epithelium controlled in such a precise manner?

And how are small differences in Shh signaling activ-

ity converted into all-or-none decisions about the iden-

tity of progenitor cells in the ventral neural tube?

Active Shh protein is synthesized from a larger

precursor protein, cleaved through an unusual auto-

catalytic process that involves a serine protease-like

activity resident within the carboxy terminus of the

precursor protein. Cleavage generates an amino

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图 45.4.1: 不同的前体群体沿着发育中的脊髓的背腹轴形成。A. 神经板由覆盖脊索（N）和未来体节（S）的外

胚层细胞生成。它的两侧是表皮外胚层。（另请参见图 45.1.1）B. 神经板在其中线处向背面折叠，形成神经褶皱。

底板细胞（蓝色）在神经管的腹侧中线处分化。C. 神经管通过神经皱襞的背尖融合形成。顶板细胞在神经管的

背侧中线形成。在填充感觉和交感神经节之前，神经嵴细胞从神经管迁移到并经过体节。D. 不同类别的神经元

在胚胎脊髓的不同背腹位置产生。腹侧中间神经元（V0–V3）和运动神经元与腹侧脊髓中的祖细胞域不同。6 类

早期背侧中间神经元（D1–D6）在脊髓的背侧半部发育

[382]

。

985

45.4 神经管的背腹模式涉及不同头尾水平的类似机制

45.4.1 腹侧神经管由脊索和底板分泌的音猬蛋白形成图案

在神经管的腹侧半部内，发育中的运动神经元和局部中间神经元的身份和位置取决于音猬蛋白的诱导活性，

该蛋白由脊索分泌，随后由底板分泌。音猬蛋白是与果蝇刺猬蛋白相关的分泌蛋白家族的成员，该蛋白较早被

发现并显示可控制胚胎发育的许多方面。

音猬蛋白信号对于诱导在脊髓腹侧半部产生的每个神经元类别是必需的。单个感应信号如何指定至少 6 个

神经元类别的命运？答案在于音猬蛋白充当形态发生素的能力（一种可以在不同浓度阈值下指导不同细胞命运

的信号）。从脊索和底板分泌的音猬蛋白在腹侧神经管中建立了一个从腹侧到背侧的音猬蛋白活性梯度，从而使

位于神经上皮内不同背腹位置的前体细胞暴露于周围音猬因子信号活性的微小差异（2 到 3 倍）。如图 45.4.2A 所

示，不同水平的音猬因子信号活动指导不同腹侧区域的祖细胞分化为运动神经元和中间神经元。

1118 Part VII / Development and the Emergence of Behavior

Figure 45–9 A sonic hedgehog signaling gradient controls

neuronal identity and pattern in the ventral spinal cord.

A.A ventral-to-dorsal (V–D) gradient of sonic hedgehog (Shh)

signaling establishes dorsoventral domains of homeodomain

protein expression in progenitor cells within the ventral half

of the neural tube. At each concentration, a different homeo-

domain transcription factor (Pax7, Dbx1, Dbx2, Irx3, or Pax6)

is repressed, with Pax7 the most sensitive and Pax6 the least

sensitive to repression. Other homeodomain transcription fac-

tors (Nkx6.1 and Nkx2.2) are induced at different Shh levels.

The homeodomain proteins that abut a common progenitor

domain boundary have similar Shh concentration thresholds

for repression and activation. Graded Shh signaling generates a

corresponding gradient of Gli transcription factor activity

(not shown).

B.Cross-repression between transcription factors induced

or repressed by Shh/Gli signaling specifies different neuronal

classes. For example, Pax6 and Nkx2.2, and Dbx2 and Nkx6.1,

act in a cell-autonomous manner to repress each other’s expres-

sion (inset), conferring cell identity to progenitor cells in an unam-

biguous manner. The sequential influence of graded Shh and

Gli signaling, together with homeodomain transcriptional cross-

repression, establishes five cardinal progenitor domains.

C.The postmitotic neurons that emerge from these domains

give rise to the five major classes of ventral neurons: the

interneurons V0–V3 and motor neurons (MN).

Pax7 Dbx1 Dbx2 Irx 3Pax6 Pax6 Dbx2

p0 V0

p1 V1

p2 V2

pMN

p3 V3

Nkx2.2 Nkx6.1Nkx2.2Nkx6.1

音速

小子

蛋白

神经元

命运

ABC

底板

Pax6Nkx2.2

terminal protein fragment that possesses all of the sign-

aling activity of Shh. During cleavage, the active amino

terminal fragment is modified covalently by the addi-

tion of a cholesterol molecule. Following Shh secretion,

this lipophilic anchor tethers most of the protein to the

surface of notochord and floor plate cells. Neverthe-

less, a small fraction of the anchored protein is released

from the cell surface and transferred from cell to cell

within the ventral neural epithelium. In reality, the

molecular machinery that ensures the formation of a

long-distance gradient of extracellular Shh protein is

more complex, involving specialized transmembrane

proteins that promote the release of Shh from the floor

plate, as well as proteins that regulate Shh protein

transfer between cells.

How does the gradient of Shh protein within the

ventral neural tube direct progenitor cells along dif-

ferent pathways of differentiation? Shh signaling is

initiated by its interaction with a transmembrane recep-

tor complex that consists of a ligand-binding subunit

called patched and a signal-transducing subunit called

smoothened (named for the corresponding Drosophila

genes). The binding of Shh to patched relieves its inhi-

bition of smoothened and so activates an intracellular

signaling pathway that involves several protein kinase

enzymes, transport proteins, and most important, the

Gli proteins, a class of zinc finger transcription factors.

In the absence of Shh, the Gli proteins are proteo-

lytically processed into transcriptional repressors that

prevent the activation of Shh target genes. Activation

of the Shh signaling pathway inhibits this proteolytic

processing, with the result that transcriptional acti-

vator forms of Gli predominate, thus directing the

expression of Shh target genes. In this way, an extra-

cellular gradient of Shh protein is converted into a

nuclear gradient of Gli activator proteins. The ratio of

Kandel-Ch45_1101-1129.indd 1118 10/12/20 8:18 AM

图 45.4.2: 音猬因子信号梯度控制腹侧脊髓中的神经元特性和模式。A. 音猬因子信号的腹侧到背侧（V–D）梯度

在神经管腹侧一半内的祖细胞中建立同源域蛋白表达的背腹域。在每个浓度下，不同的同源域转录因子（配对

盒基因 7、Dbx1、Dbx2、Irx3 或配对盒基因 6）受到抑制，其中配对盒基因 7 最敏感，配对盒基因 6 对抑制最不

敏感。其他同源域转录因子（Nkx6.1 和 Nkx2.2）在不同的音猬因子水平上被诱导。邻接共同祖域边界的同源域

蛋白具有相似的音猬因子抑制和激活浓度阈值。分级的音猬因子信号产生相应的 Gli 转录因子活性梯度（未显

示）。B. 音猬因子/Gli 信号诱导或抑制的转录因子之间的交叉抑制指定了不同的神经元类别。例如，配对盒基因

6 和 Nkx2.2，以及 Dbx2 和 Nkx6.1，以细胞自主方式起作用以抑制彼此的表达（插图），以明确的方式将细胞身

份赋予祖细胞。分级音猬因子和 Gli 信号的顺序影响，连同同源结构域转录交叉抑制，建立了 5 个主要的祖细胞

结构域。C. 从这些域中出现的有丝分裂后神经元产生 5 个主要类别的腹侧神经元：中间神经元 V0–V3 和运动神

经元。

这些发现提出了另外 2 个问题。音猬因子蛋白在腹侧神经上皮细胞内的扩散是如何以如此精确的方式控制

的？音猬因子信号活动的微小差异如何转化为关于腹侧神经管中祖细胞身份的全有决定或全无决定？

活性音猬因子蛋白由较大的前体蛋白合成，通过不寻常的自催化过程裂解，该过程涉及驻留在前体蛋白羧基

末端的丝氨酸蛋白酶样活性。切割产生一个氨基末端蛋白片段，该片段具有音猬因子的所有信号传导活性。在

切割过程中，通过添加胆固醇分子共价修饰活性氨基末端片段。在音猬因子分泌后，这种亲脂性锚将大部分蛋

白质束缚在脊索和底板细胞的表面。然而，一小部分锚定蛋白从细胞表面释放，并在腹侧神经上皮细胞内从一

个细胞转移到另一个细胞。实际上，确保形成细胞外音猬因子蛋白长距离梯度的分子机制更为复杂，包括促进

音猬因子从底板释放的特殊跨膜蛋白，以及调节音猬蛋白在细胞间转移的蛋白质。

986

45.5 局部信号决定神经元的功能子类

腹侧神经管内音猬蛋白的梯度如何引导祖细胞沿着不同的分化通路？音猬因子信号通过它与跨膜受体复合

物的相互作用而启动，该复合物由称为修补的配体结合亚基和称为平滑的的信号转导亚基（以相应的果蝇基因

命名）组成。音猬因子与修补的结合解除了它对平滑的抑制作用，从而激活了细胞内信号通路，其中涉及多种

蛋白激酶、转运蛋白和最重要的 Gli 蛋白（一类锌指转录因子）。

在没有音猬因子的情况下，Gli 蛋白被蛋白水解加工成转录抑制因子，从而阻止音猬因子靶基因的激活。音

猬因子信号通路的激活会抑制这种蛋白水解过程，结果是 Gli 的转录激活因子形式占主导地位，从而指导音猬因

子靶基因的表达。以这种方式，音猬因子蛋白的细胞外梯度被转化为 Gli 激活蛋白的核梯度。Gli 抑制蛋白和激

活蛋白在不同背腹位置的比例决定了哪些靶基因被激活。

音猬因子-Gli 信号激活了哪些基因，它们如何参与腹侧神经元亚型的规范化？Gli 的主要目标是编码更多转

录因子的基因。一类主要的 Gli 目标编码同源域蛋白，这是一种含有保守的脱氧核糖核酸结合基序的转录因子，

称为同源框结合基序。第二类主要的目标基因编码具有基本螺旋环-螺旋脱氧核糖核酸结合基序的蛋白质。一些

同源结构域和基本螺旋-环-螺旋蛋白被抑制，而另一些被音猬因子信号激活，每个蛋白都处于特定的浓度阈值。

如图 45.4.2B，C 所示，通过这种方式，腹侧神经管中的细胞被分配到 5 个主要祖细胞域之一，每个域都有自己

的转录因子谱。

定义相邻祖细胞结构域的转录因子会抑制彼此的表达。因此，尽管一个细胞最初可能表达几种转录因子，这

些转录因子可以指导细胞沿不同的分化通路，但通过抑制，2 种因子起始浓度的微小失衡会迅速放大，并且只有

一种蛋白质得到稳定表达。这种转录抑制的赢者通吃策略锐化了祖细胞域的边界，并确保音猬因子和 Gli 活性

的初始梯度将在转录因子谱中分解为明显的差异。然后，指定腹侧祖细胞结构域的转录因子然后指导下游基因

的表达，这些基因将祖细胞提交给特定的有丝分裂后神经元身份。因此，对音猬因子信号的研究不仅揭示了腹

侧神经元模式化的逻辑，而且还证明了神经元的命运在一定程度上是由转录抑制物而不是激活物的作用决定的。

这一原则适用于许多其他组织和生物体。

尽管最初是在神经发育的背景下进行研究，但

音猬因子

信号的缺陷现在与多种人类疾病有关。人类

音猬因

子通路基因的突变会导致腹侧前脑结构发育缺陷（前脑无裂畸形），以及脊柱裂、肢体畸形和某些癌症等神经系

统缺陷。

45.4.2 背神经管由骨形态发生蛋白组成

还发现了一种基于分级形态发生素水平激活转录程序集的信号策略来确定背侧脊髓中细胞类型的模式。神

经管背侧中线顶板细胞的分化是由来自表皮细胞的骨形态发生蛋白信号触发，表皮细胞最初与神经板接壤，后

来在背侧神经管两侧。

神经管关闭后，顶板细胞本身开始表达骨形态发生蛋白和无翅型乳腺瘤病毒整合位点家族蛋白。无翅型乳

腺瘤病毒整合位点家族蛋白促进背神经管中祖细胞的增殖。骨形态发生蛋白蛋白诱导神经管最背侧边缘的神经

嵴细胞分化，然后诱导在脊髓背侧安置的不同群体的感觉中继神经元的产生。

45.4.3 背腹模式机制沿神经管的头尾范围得到保护

用于在脊髓中建立背腹模式的策略还控制沿着后脑和中脑的背腹轴以及整个前脑的大部分区域的细胞身份

和模式。

如图 45.3.2C 所示，在神经管的中脑区域，来自底板的音猬因子信号与前面讨论的头尾模式信号协同作用，

以指定黑质和腹侧被盖区的多巴胺能神经元以及中缝核的 5-羟色氨能神经元。在前脑中，来自腹侧中线的音猬

因子信号和来自背侧中线的骨形态发生蛋白信号共同作用以建立不同的区域域。来自腹侧中线的音猬因子信号

建立早期祖细胞域，这些区域后来产生基底神经节和一些皮层中间神经元的神经元，而来自背侧中线的骨形态

发生蛋白信号参与建立早期新皮层特征。

987

45.5 局部信号决定神经元的功能子类

至此，我们已经看到一组统一的神经前体细胞，即神经板，是如何在神经管内逐步划分为离散的头尾区域

和背腹区域，这主要是由于不同组转录调节因子的形态发生素依赖的差异表达。下一个问题是，这些区域内的

细胞如何继续产生具有脊椎动物中枢神经系统特征的异常多样化的神经元类型。我们通过关注运动神经元的发

育来解决这个问题。

运动神经元与中枢神经系统中所有其他类别的神经元的区别很简单，因为它们具有延伸到外周的轴突。从

这个角度来看，运动神经元代表了一个连贯而独特的类别。但是运动神经元的类型可以通过它们在中枢神经系

统中的位置以及它们支配的靶细胞来区分。大多数运动神经元的主要工作是支配骨骼肌，一只典型的哺乳动物

大约有 600 块骨骼肌。由此可知，运动神经元的种类一定是相等的。

在本节中，我们将讨论指导这些不同功能子类分化的发育机制。运动神经元发育的细节对于了解影响这些

神经元的神经系统疾病的基础也很重要，包括脊髓性肌萎缩症和肌萎缩侧索硬化。在这 2 种疾病中，一些运动

神经元类型非常脆弱，而另一些则相对有弹性。类似的原理促使其他神经元类型多样化，形成不同的类型。

45.5.1 头尾位置是运动神经元亚型的主要决定因素

运动神经元沿着神经管的大部分嘴尾轴（从中脑到脊髓）产生。如图 45.5.1 所示，不同的运动神经元类型

在每个头尾水平发育，这表明在神经管内建立头尾位置标识的模式信号的一个目标是使运动神经元不同。

参与指定运动神经元类型的一大类基因是同源异型基因家族。它们的名字反映了这样一个事实，即它们是

第一个发现的含有同源结构域的转录因子，这是一个已知存在于许多转录因子中的脱氧核糖核酸结合结构域，这

些转录因子调节酵母、植物和哺乳动物等多种生物体的发育过程。例如，上面讨论的 Otx 和 Gbx 基因包含同源

域。哺乳动物的同源异型基因家族特别大，包含 39 个基因，分布在四个染色体簇中。如图 45.5.2 所示，这些基

因源自祖先的同源异型基因复合体，该复合体也在果蝇中产生 HOM-C 基因复合体，它们最初是在果蝇中被发现

和分析。

脊椎动物同源异型基因家族的成员在沿发育中脑、后脑和脊髓的头尾轴的重叠域中表达。与在果蝇中一样，

单个同源异型基因在其簇中的位置预测其在神经管内的表达域。如图 45.5.1 和图 45.5.2 所示，在大多数但不是

所有情况下，位于染色体簇内更多 3’ 位置的同源异型基因在中脑和后脑内更多的延髓区域表达，而更多 5’ 位置

的基因在脊髓内逐渐更多的尾部位置表达。这种同源异型基因表达的空间阵列决定了神经元多样性的许多方面。

主要在小鼠中进行的遗传研究揭示了同源异型基因如何控制后脑和脊髓中的运动神经元特性的。我们在上

面看到同源异型基因有助于菱形节的形成，菱形节是后脑的基本细胞构建块。后来，相同的基因有助于确定菱

形节内运动神经元的身份。例如，如图 45.5.1 所示，同源异型基因 b1 在菱形节 4（产生面部运动神经元的结构

域）中高水平表达，但在菱形节 2（产生三叉神经运动神经元的结构域）中不存在。

在小鼠中，消除同源异型基因 b1 活性的突变改变了菱脑节 4 中细胞的命运；从该域中出现的运动神经元的

身份和连接性发生了变化。如图 45.5.3 所示，在没有同源异型基因 b1 功能的情况下，菱形节 4 中的细胞会产生

支配三叉神经而不是面部目标的运动神经元，即通常在菱形节 2 中产生的运动神经元亚型。许多其他研究证实

了后脑运动神经元身份受同源异型基因表达空间分布控制的一般原则。

脊髓运动神经元同一性的控制更为复杂。脊髓运动神经元聚集在纵柱内，这些纵柱占据不同的节段位置，与

它们的外周靶点相一致。支配前肢和后肢肌肉的运动神经元分别存在于脊髓颈椎和腰椎水平的外侧运动柱中。相

反，支配交感神经元靶标的运动神经元位于脊髓胸段的节前运动柱内。在外侧运动柱内，支配单个肢体肌肉的运

动神经元聚集在一起形成离散的组，称为运动池。由于高等脊椎动物的每个肢体包含 50 多个不同的肌肉群，因

此需要相应数量的运动池。

脊髓运动神经元的特性是由位于染色体 HOX 簇中多个 5’ 端的 HOX 基因的配位活性控制的。例如，同源异

型基因 6 和同源异型基因 9 蛋白的表达和活性空间域确定了臂外侧运动柱和神经节前运动柱中运动神经元的特

性。同源异型基因 6 蛋白指定臂外侧运动柱标识，而同源异型基因 9 蛋白指定节前运动柱标识。如图 45.5.4A 所

示，前肢和胸部区域边界的运动神经元获得明确的柱状特征，因为同源异型基因 6 和同源异型基因 9 蛋白相互

988

45.5 局部信号决定神经元的功能子类

Chapter 45 / Patterning the Nervous System 1121

Figure 45–10 The anteroposterior profile of

Hox gene expression determines the subtype

of motor neurons in the hindbrain and spinal

cord.Different Hox proteins are expressed in

discrete but partially overlapping rostrocaudal

domains of the hindbrain and spinal cord. The

position of Hox genes on the four mammalian

chromosomal clusters roughly corresponds to

their domain of expression along the anteroposte-

rior axis of the neural tube.

At hindbrain levels, motor neurons sending

axons into cranial nerves V (trigeminal), VII (facial),

IX (glossopharyngeal), and X (vagus) are depicted.

These cranial motor nerves project to peripheral

targets in the branchial arches b1–b3. The hind-

brain rhombomeres (r1–r8) and Hox profiles are

shown on the left.

At spinal levels, motor neurons that send axons

to the forelimb and hind limb are contained within

the lateral motor columns (LMC), located at bra-

chial and lumbar levels of the spinal cord, respec-

tively. Preganglionic autonomic motor neurons

(PGC) destined to innervate sympathetic ganglion

targets are generated at thoracic levels. (Adapted,

with permission, from Kiecker and Lumsden

前

前肢

交感神经元

后肢

面部、角膜、

口腔

N. V

N. VII

N. IX

N. X

后

Hoxa2

Hoxb2

Hoxb1

Hoxa1

Hoxb3

Hoxa3

Hoxb4

Hoxa4

Hoxa6

Hoxc6

Hoxa9

Hoxc9

Hoxa10

Hoxd10

Hoxc4

面部

腮腺

软腭、咽

外侧

运动柱

节前自主运动

神经元

外侧

运动柱

brachial lateral motor column and the preganglionic

motor column. Hox6 proteins specify brachial lat-

eral motor column identity, whereas Hox9 proteins

specify preganglionic motor column identity. Motor

neurons at the boundary of the forelimb and thoracic

regions acquire an unambiguous columnar identity

because the Hox6 and Hox9 proteins are mutually

repressive (Figure 45–13A), similar to the transcrip-

tional cross-repression that occurs in the dorsoventral

patterning of the spinal cord.

Local Signals and Transcriptional Circuits Further

Diversify Motor Neuron Subtypes

How do motor neurons within the lateral motor col-

umns develop more refined identities, directing their

axons to specific limb muscles? Once again, Hox genes

control this stage of motor neuron diversification. We

illustrate this function of Hox proteins by considering

the pathway that generates the distinct divisional and

pool identities of neurons within the brachial lateral

Kandel-Ch45_1101-1129.indd 1121 10/12/20 8:18 AM

图 45.5.1: 同源异型基因表达的前后分布决定了后脑和脊髓中运动神经元的亚型。不同的同源异型蛋白在后脑和

脊髓的离散但部分重叠的头尾域中表达。同源异型基因在四个哺乳动物染色体簇上的位置大致对应于它们沿神

经管前后轴的表达区域。在后脑水平，运动神经元将轴突发送到颅神经 V（三叉神经）、VII（面神经）、IX（舌

咽神经）和 X（迷走神经）。这些颅运动神经投射到鳃弓 b1-b3 的外周靶点。后脑菱形核 (r1–r8) 和 HOX 轮廓如

左侧所示。在脊髓水平，将轴突发送到前肢和后肢的运动神经元包含在外侧运动柱内，分别位于脊髓的肱骨和

腰椎水平。支配交感神经节目标的节前自主运动神经元产生于在胸部水平

[383]

。

989

45.5 局部信号决定神经元的功能子类

1122 Part VII / Development and the Emergence of Behavior

Figure 45–11 The clustered organization of Hox genes is

conserved from flies to vertebrates. The diagram shows the

chromosomal arrangement of Hox genes in the mouse and

HOM-C genes in Drosophila. Insects have one ancestral Hox

gene cluster, whereas higher vertebrates such as birds and

mammals have four duplicate Hox gene clusters. The position

of a given Hox or HOM-C gene on the chromosomal cluster is

typically related to the position on the anteroposterior body axis

where the gene is expressed. (Adapted, with permission, from

Wolpert et al. 1998. Permission conveyed through Copyright

Clearance Center, Inc.)

lab3′

a1 a2 a3 a4 a5 a6 a7 a9 a10a11 a133′

果蝇

老鼠

5′

pb (Zen)

触角足复合体

Hoxa, chromosome 6

c4 c5 c6 c9 c10c11 c12c13

Hox

c, 15 号染色体

b1 b2 b3 b4 b5 b6 b7 b8

d3 d4 d9 d10d11 d12d13

Hoxd

, 2 号染色体

Hoxb

, 11 号染色体

双胸复合体

Dfd Scr Antp Ubx Abd-A Abd-B

motor column that innervate the muscles of the fore-

limb (Figure 45–13A).

Repressive interactions between Hox proteins

expressed by the neurons in different lateral motor

columns ensure that neurons that populate different

motor pools express distinct profiles of Hox protein

expression. These Hox profiles direct the expression

of downstream transcription factors as well as the

axonal surface receptors that enable motor axons to

respond to local cues within the limb that guide them

to specific muscle targets. For example, the expression

of Hox6 proteins activates a retinoic acid signaling

pathway that directs the expression of two homeodo-

main transcription factors, Is11 and Lhx1. These fac-

tors in turn assign motor neurons to two divisional

classes and determine the pattern of expression of the

ephrin receptors that guide motor axons in the limb.

The axons of motor neurons in these two divisions

project into the ventral and dorsal halves of the limb

mesenchyme under the control of ephrin signaling

(Figure 45–14).

Not all motor neuron columns are determined by

Hox protein activity, however. The median motor col-

umn is generated at all segmental levels of the spinal

cord in register with axial muscles. Development of

median motor column cells is controlled by Wnt4/5

signals secreted from the ventral midline of the spi-

nal cord and by the expression of the homeodomain

proteins Lhx3 and Lhx4, which render neurons in this

column immune to the segmental patterning actions of

Hox proteins.

Thus, in both the hindbrain and spinal cord, the

point-to-point connectivity of motor neurons with

specific muscles emerges through tightly orchestrated

programs of homeodomain protein expression and

activity. In vertebrates, these genes have evolved to

Kandel-Ch45_1101-1129.indd 1122 10/12/20 8:18 AM

图 45.5.2: 同源异型基因的簇状组织从果蝇到脊椎动物都是保守的。该图显示了小鼠同源异型基因和果蝇 HOM-

C 基因的染色体排列。昆虫有一个祖先的同源异型基因簇，而鸟类和哺乳动物等高等脊椎动物有四个重复的同

源异型基因簇。给定的同源异型基因或 HOM-C 基因在染色体簇上的位置通常与该基因表达的前后体轴上的位

置有关

[384]

。

990

45.5 局部信号决定神经元的功能子类

Chapter 45 / Patterning the Nervous System 1123

Figure 45–12 The mouse Hoxb1 gene

controls the identity and projection

of hindbrain motor neurons.Hoxb1

is normally expressed at highest levels

by cells in rhombomere r4. In wild-type

mice, trigeminal motor neurons are gen-

erated in rhombomere r2, and their cell

bodies migrate laterally before projecting

their axons out of the hindbrain at the

r2 level. In contrast, the cell bodies of

facial motor neurons generated in rhom-

bomere r4 migrate caudally yet project

their axons out of the hindbrain at the r4

level. In mouse Hoxb1 mutants, motor

neurons generated in rhombomere r4

migrate laterally instead of caudally,

acquiring the features of r2 level trigemi-

nal motor neurons. Ellipses indicate

axonal exit points. (Adapted, with permis-

sion, from Struder et al. 1996. Copyright

野生型

面部

运动

神经元

三叉神经

运动

神经元

Hoxb1 突变

direct neuron subtype and connectivity as well the

basic body plan.

The Developing Forebrain Is Patterned by

Intrinsic and Extrinsic Influences

Neurons in the mammalian forebrain form circuits

that mediate emotional behaviors, perception, and

cognition and participate in the storage and retrieval

of memories. Much like the hindbrain, the embryonic

forebrain is initially divided along its rostrocaudal axis

into transversely organized domains called prosomeres.

Prosomeres 1 to 3 develop into the caudal part of the

diencephalon, from which the thalamus emerges.

Prosomeres 4 to 6 give rise to the rostral diencepha-

lon and telencephalon. The ventral region of the rostral

diencephalon gives rise to the hypothalamus and basal

ganglia, whereas the telencephalon gives rise to the

neocortex and hippocampus.

Inductive Signals and Transcription Factor

Gradients Establish Regional Differentiation

Finally, we turn to the patterning of the neocortex

itself, asking whether the developmental mechanisms

and principles that govern the development of other

regions of the central nervous system also control the

emergence of cortical areas specialized for particular

sensory, motor, and cognitive functions.

From the time of Brodmann’s classical anatomi-

cal description at the beginning of the 20th century,

we have known that the cerebral cortex is subdivided

into many different areas. Recent studies of cortical

development have begun to provide insight into the

signaling mechanisms that establish somatosensory,

auditory, and visual areas.

There is now evidence for the existence of a corti-

cal “protomap,” a basic plan in which different corti-

cal areas are established early in development before

inputs from other brain regions can influence develop-

ment. This view is supported by studies of transcrip-

tion factor expression in the developing neocortex.

Two homeodomain transcription factors, Pax6 and

Emx2, are expressed in complementary anteroposterior

gradients in the ventricular zone of the developing

neocortex—high levels of Pax6 at anterior levels and

high levels of Emx2 at posterior levels. These early pat-

terns are established in part by a local rostral source

of FGF signals, which promote Pax6 and repress

Emx2 expression (Figure 45–15A). As is the case in the

hindbrain, the distinct spatial domains of expression

of Pax6 and Emx2 are sharpened by cross-repressive

interactions between the two transcription factors.

Kandel-Ch45_1101-1129.indd 1123 10/12/20 8:18 AM

三叉神经

运动

神经元

类

三叉神经

运动

神经元

图 45.5.3: 小鼠同源异型基因 b1 基因控制后脑运动神经元的识别和投射。同源异型基因 b1 通常在菱形核 R4 的

细胞中以高水平表达。在野生型小鼠中，三叉神经运动神经元在菱形节 r2 中生成，它们的细胞体在将轴突从后

脑 r2 水平伸出之前横向迁移。相比之下，菱脑节 r4 中产生的面部运动神经元的细胞体向尾部迁移，但在 r4 水

平将它们的轴突投射出后脑。在小鼠同源异型基因 b1 突变体中，菱脑节 r4 中产生的运动神经元横向迁移而不是

尾部迁移，获得 r2 级三叉神经运动神经元的特征。椭圆表示轴突出口点

[385]

。

991

45.5 局部信号决定神经元的功能子类

抑制，类似于脊髓背腹侧模式中发生的转录交叉抑制。

1124 Part VII / Development and the Emergence of Behavior

胸肌

尺侧

腕屈肌

嘴侧

外侧

运动柱

节前自主运动

神经元

外侧

运动柱

尾

侧

Hox9

Hox6

Hox10

Hoxc6

Hoxc8

Hox5

Hoxc4

Pea3

Runx1

Scip

尺

侧腕屈肌

野

生

型

胸肌

尺

侧腕屈肌

巨

细胞病毒 Hoxc6

胸

肌

尺

侧腕屈肌

RNAi Hoxc6

胸肌

Figure 45–13 Hox proteins control the identity of neurons

in motor columns and pools.(Adapted, with permission, from

Dasen et al. 2005.)

A.Hox6, Hox9, and Hox10 proteins are expressed in motor

neurons at distinct rostrocaudal levels of the spinal cord and

direct motor neuron identity and peripheral target connectiv-

ity. Hox6 activities control the identity of cells in the brachial

lateral motor column (LMC), Hox9 controls the identity of cells

in the preganglionic column (PGC), and Hox10 controls the

identity of cells in the lumbar column (LMC). Cross-repressive

interactions between Hox6, Hox9, and Hox10 proteins refine

Hox profiles, and Hox activator functions define LMC and PGC

identities. A more complex Hox transcriptional network controls

motor pool identity and connectivity. Hox genes determine the

rostrocaudal position of motor pools within the LMC. Hoxc8 is

required in caudal LMC neurons to generate the motor pools

for the pectoralis (Pec) and flexor carpi ulnaris (FCU) muscles;

these neurons express the transcription factors Pea3 and Scip,

respectively. The patterns of Hox expression in the Pec and

FCU pools are established through a transcriptional network

that appears to be driven largely by Hox cross-repressive

interactions.

B.Changing the Hox code within motor pools changes the

pattern of muscle connectivity. Alterations in the profile

of Hox6 expression determine the expression of Pea3 and Scip

and control the projection of motor axons to the Pec or FCU

muscles. RNA interference (RNAi) knock-down of Hox6 sup-

presses innervation of the Pec muscle so that motor axons

innervate the FCU muscle only. Ectopic expression of Hoxc6

driven by a cytomegalovirus (CMV) promoter represses

connectivity with FCU, so that motor axons innervate only the

Pec muscle.

The spatial distribution of Pax6 and Emx2 helps to

establish the initial regional pattern of the neocortex.

In mice lacking Emx2 activity, there is an expansion

of rostral neocortex—the motor and somatosensory

areas—at the expense of the more caudal auditory and

visual areas. Conversely, in mice lacking Pax6 activity,

visual and auditory areas are expanded at the expense

of motor and somatosensory areas (Figure 45–15B).

Thus, as in the spinal cord, hindbrain, and mid-

brain, early neocortical patterns are established

through the interplay between local inductive signals

and gradients of transcription factor expression. How

these gradients specify discrete functional areas in the

neocortex remains unclear. Unlike segmentation in

the hindbrain, where transcription factors precisely

specify rhombomeres, transcriptional markers of indi-

vidual neocortical areas have not yet been identified.

Afferent Inputs Also Contribute to Regionalization

In the adult neocortex, different functional areas can

be distinguished by differences in the layering pattern

of neurons—the cytoarchitecture of the areas—and by

their neuronal connections. One striking instance of

Kandel-Ch45_1101-1129.indd 1124 10/12/20 8:18 AM

图 45.5.4: 同源异型蛋白控制运动柱和池中神经元的特性

[386]

。A. 同源异型基因 6、同源异型基因 9 和同源异型

基因 10 蛋白在脊髓不同的头尾水平的运动神经元中表达，并直接识别运动神经元身份和外周目标连通性。同源

异型基因 6 活动控制臂外侧运动柱中细胞的特性，同源异型基因 9 控制节前自主运动神经元中细胞的特性，而

同源异型基因 10 控制腰柱外侧运动柱中细胞的特性。同源异型基因 6、同源异型基因 9 和同源异型基因 10 蛋

白之间的交叉抑制相互作用完善了同源异型基因谱，同源异型基因激活剂功能定义了外侧运动柱和节前自主运

动神经元身份。一个更复杂的同源异型基因转录网络控制着运动池的身份和连接。同源异型基因决定了外侧运

动柱内运动池的头尾位置。尾部外侧运动柱神经元需要同源异型基因 c8 来产生胸肌和尺侧腕屈肌的运动池；这

些神经元分别表达转录因子 Pea3 和 Scip。胸肌和尺侧腕屈肌池中同源异型基因表达的模式是通过转录网络建立

的，该网络似乎主要由同源异型基因交叉抑制相互作用驱动。B. 改变运动池内的同源异型基因编码会改变肌肉

连接的模式。同源异型基因 6 表达谱的改变决定了 Pea3 和 Scip 的表达，并控制运动轴突胸肌或尺侧腕屈肌的投

射。同源异型基因 6 的核糖核酸干扰击倒抑制了胸肌肌肉的神经支配，因此运动轴突仅支配尺侧腕屈肌。由巨

细胞病毒启动子驱动的同源异型基因 c6 的异位表达抑制与尺侧腕屈肌的连接，因此运动轴突仅支配胸肌肌肉。

45.5.2 局部信号和转录回路进一步使运动神经元亚型多样化

外侧运动柱内的运动神经元如何发育出更精细的特征，将它们的轴突引导到特定的肢体肌肉？同源异型基

因再次控制运动神经元多样化的这个阶段。如图 45.5.4A 所示，我们通过考虑在支配前肢肌肉的臂外侧运动柱内

产生神经元的不同分裂和集合特性的通路来说明同源异型蛋白的这种功能。

不同侧运动柱中神经元表达的同源异型蛋白之间的抑制作用确保了分布在不同运动池中的神经元表达不同

的同源异型蛋白表达谱。这些同源异型基因配置文件指导下游转录因子以及轴突表面受体的表达，使运动轴突

能够响应肢体内的局部线索，引导它们到达特定的肌肉目标。例如，同源异型基因 6 蛋白的表达激活视黄酸信

号通路，该通路指导 2 个同源域转录因子 Is11 和 Lhx1 的表达。这些因素反过来将运动神经元分配到 2 个分区

类别，并确定引导肢体运动轴突的肝配蛋白受体的表达模式。如图 45.5.5 所示，在肝配蛋白信号的控制下，这 2

个部分的运动神经元轴突投射到肢体间充质的腹侧和背侧。

然而，并非所有运动神经元柱都由同源异型蛋白活性决定。中位运动柱在脊髓的所有节段水平产生的，与轴

向肌肉对齐。中位运动柱细胞的发育受脊髓腹侧中线分泌的无翅型乳腺瘤病毒整合位点家族成员 4/5 信号和同

源域蛋白 Lhx3 和 Lhx4 的表达控制，这使得该柱中的神经元对同源异型蛋白的节段性模式作用免疫。因此，在

992

45.5 局部信号决定神经元的功能子类

Chapter 45 / Patterning the Nervous System 1125

轴

背侧

腹侧

MMC

LMC(m)

LMC(l)

Isl1, Isl2,

Lhx3, Lhx4

Isl1, Isl2

Isl2, Lhx1

肢芽

肝

配蛋白 B

肝

配蛋白 A

Collapse

肝

配蛋白 B

肝

配蛋白 A

肝

配蛋白 B

Ephrin A

EphA

EphB

culminating in the projection of thalamic efferents to

specific cortical barrels (Figure 45–16A).

Cortical barrels are evident soon after birth, and

their development depends on a critical period of

afferent input from the periphery; their formation is

disrupted if the whisker field in the skin is eliminated

during this critical period. Strikingly, if prospective

Kandel-Ch45_1101-1129.indd 1125 10/12/20 8:18 AM

图 45.5.5: 肝配蛋白类酪氨酸激酶受体引导外侧运动柱神经元的轴突进入肢体。外侧运动柱的内侧和外侧分裂中

的运动神经元分别将轴突投射到肢体间充质的腹侧和背侧。LIM 类同源结构域蛋白的表达谱调节这种背腹投射。

由内侧外侧运动柱神经元表达的 LIM 同源域蛋白 Isl1 指导 EphB 受体的高水平表达，因此当这些细胞的轴突进

入肢体时，它们被背肢间充质细胞表达的高水平排斥肝配蛋白 B 配体阻止向背投射。因此，这些轴突投射到腹

侧肢体间充质中。相反，由外侧 LMC 神经元表达的 LIM 同源域蛋白 Lhx1 指导 EphA 受体的高水平表达，因此

当这些细胞的轴突进入肢体时，它们被腹侧肢体间充质细胞表达的高水平排斥肝配蛋白 A A 配体阻止向腹侧投

射。因此，这些轴突投射到背肢间充质中。Eph 和 ephrin 信号在第 47 章中有更详细的讨论。

993

45.6 发育中的前脑受内在和外在影响

后脑和脊髓中，运动神经元与特定肌肉的点对点连接是通过同源域蛋白表达和活动的紧密协调程序出现的。在

脊椎动物中，这些基因已经进化为指导神经元亚型和连通性以及基本的身体计划。

45.6 发育中的前脑受内在和外在影响

哺乳动物前脑中的神经元形成调节情绪行为、感知和认知回路，并参与记忆存储和记忆检索。与后脑非常

相似，胚胎前脑最初沿其头尾轴分为称为前体的横向组织区域。前粒 1 至 3 发育成间脑的尾部，丘脑从中出现。

前粒 4 至 6 产生头端间脑和端脑。头侧间脑的腹侧区域产生下丘脑和基底神经节，而端脑产生新皮层和海马体。

45.6.1 感应信号和转录因子梯度建立区域分化

最后，我们转向新皮层本身的模式，询问支配中枢神经系统其他区域发育的发育机制和原则是否也控制着

专门负责特定感觉、运动和认知功能皮层区域的出现。

从 20 世纪初布罗德曼的经典解剖学描述开始，我们就知道大脑皮层被细分为许多不同的区域。最近对皮层

发育的研究已经开始提供对建立躯体感觉区、听觉区和视觉区信号机制的洞察。

现在有证据表明存在皮层“原型图”，这是一种基本规划，其中在其他大脑区域的输入影响发育之前，在发

育早期建立不同的皮层区域。对发育中的新皮层中转录因子表达的研究支持了这一观点。2 个同源域转录因子配

对盒基因 6 和空通气孔同源物 2 在发育中的新皮层的心室区以互补的前后梯度表达：前部水平高水平的配对盒

基因 6 和后部水平高水平的空通气孔同源物 2 如图 45.6.1A 所示，这些早期模式部分是由成纤维细胞生长因子信

号的局部延髓源建立的，它促进配对盒基因 6 并抑制空通气孔同源物 2 表达。与后脑的情况一样，配对盒基因 6

和空通气孔同源物 2 表达的不同空间域因 2 种转录因子之间的交叉抑制相互作用而变得尖锐。

配对盒基因 6 和空通气孔同源物 2 的空间分布有助于建立新皮层的初始区域模式。在缺乏空通气孔同源物 2

活性的小鼠中，头侧新皮层（运动区和体感区）以更多的尾部听觉区和视觉区为代价扩大。相反，如图 45.6.1B 所

示，在缺乏配对盒基因 6 活性的小鼠中，视觉区域和听觉区域以运动和体感区域为代价扩大。

因此，与脊髓、后脑和中脑一样，早期新皮层模式是通过局部感应信号和转录因子表达梯度之间的相互作

用建立。这些梯度如何指定新皮层中的离散功能区域仍不清楚。不同于后脑中的分割，转录因子精确地指定菱

形节，单个新皮层区域的转录标记尚未确定。

45.6.2 传入输入也有助于区域化

在成人新皮层中，不同的功能区域可以通过神经元分层模式（区域的细胞结构）及其神经元连接的差异来

区分。细胞模式区域差异性的一个显著实例是啮齿动物初级体感皮层中的神经元和神经胶质细胞的网格状阵列，

称为“桶”。如图

45.6.2A

所示，每个皮层桶从鼻子上的单个胡须接收体感信息，皮层桶的规则排列反映了来自

体表传入信息的躯体组织，最终将丘脑传出神经投射到特定的皮层桶。

皮层桶在出生后不久就很明显，它们的发育取决于外围传入输入的关键时期；如果在这个关键时期消除了

皮肤中的胡须场，它们的形成就会中断。引人注目的是图 45.6.2B，如果预期的视觉皮层组织在出生前后被移植

到体感皮层中，则在移植组织中会形成桶状结构，其图案与正常体感桶状区域非常相似。总之，这些发现表明传

入输入将新皮层模式的各个方面叠加在原型图的基本特征上。

不同皮层区域的输入性质会影响神经功能和细胞结构。这可以通过在将一种感觉方式的传入通路重新路由

到通常处理不同方式的新皮层区域后监测生理和行为反应来证明。如图 45.6.3 所示，在视网膜输入被重新路由

到听觉通路的动物中，初级听觉皮层包含视觉空间而不是声音频率的系统表征。当这些动物被训练来区分视觉

和听觉提示时，当重新连接的听觉皮层被视觉激活时，它们会将提示感知为视觉提示。

因此，大脑通路和新皮层区域是在早期发育过程中通过遗传程序建立的但后来依赖于传入输入来实现其特

殊的解剖、生理和行为功能。

994

45.7 要点

1126 Part VII / Development and the Emergence of Behavior

Figure 45–15 Anteroposterior gradients of expression

of transcription factors establish discrete functional

areas along the anteroposterior axis of the developing

forebrain. (Adapted from Hamasaki et al. 2004.)

A.(1) FGF8 signals from the anteromedial telencephalon

establish the rostrocaudal pattern of the cerebral cortex. (2) A

top-down view of the developing cerebral cortex in the mouse

shows inverse rostrocaudal gradients of the transcription

factors Pax6 and Emx2. (3) These two transcription factors

mutually repress each other’s expression.

B.Different functional areas develop at different rostrocaudal posi-

tions. Motor areas develop in the anterior region (M) and visual

areas in more posterior regions (V). Genetic elimination of Emx2

function results in expansion of the motor areas and contraction in

auditory (A) and visual areas. Conversely, elimination of Pax6 func-

tion results in an expansion of the visual areas and a contraction of

motor and auditory areas. (Abbreviation: S, somatosensory areas.)

外侧

嘴侧

Pax6 Emx2

野生型

Emx2

突变

Pax6

突变

FGF8

端脑

前内侧

尾侧

嘴侧

Pax6

Emx2

visual cortical tissue is transplanted into the soma-

tosensory cortex around the time of birth, barrels

form in the transplanted tissue with a pattern that

closely resembles that of the normal somatosensory

barrel field (Figure 45–16B). Together, these find-

ings demonstrate that afferent input superimposes

aspects of neocortical patterning on the basic fea-

tures of the protomap.

The nature of the input to different cortical areas

influences neural function as well as cytoarchitecture.

This can be shown by monitoring physiological and

behavioral responses after rerouting afferent pathways

of one sensory modality to a region of neocortex that

normally processes a different modality. In animals

in which retinal inputs are rerouted into the auditory

pathway, the primary auditory cortex contains a sys-

tematic representation of visual space rather than of

sound frequency (Figure 45–17). When these animals

are trained to discriminate a visual from an auditory

cue, they perceive a cue as visual when the rewired

auditory cortex is activated by vision.

Thus, brain pathways and neocortical regions are

established through genetic programs during early

development but later depend on afferent inputs for their

specialized anatomical, physiological, and behavioral

functions.

Kandel-Ch45_1101-1129.indd 1126 10/12/20 8:18 AM

图 45.6.1: 转录因子表达的前后梯度沿发育前脑的前后轴建立离散的功能区

[387]

。A.（1）来自前内侧端脑的成纤

维细胞生长因子 8 信号建立了大脑皮层的头尾模式。（2）小鼠大脑皮层发育的自上而下视图显示了转录因子配

对盒基因 6 和空通气孔同源物 2 的反向头尾梯度。（3）这 2 个转录因子相互抑制对方的表达。B. 不同的功能区

在不同的头尾位置发育。运动区在前部区域（M）发育，视觉区在更多的后部区域（V）发育。空通气孔同源物

2 功能的遗传消除导致运动区的扩展和听觉区（A）和视觉区的收缩。相反，消除配对盒基因 6 功能会导致视觉

区域扩大以及运动区和听觉区收缩。

995

45.7 要点

面部

皮层桶的正常发育

成熟成熟

视觉

皮层

嫁接后的桶状发育

移植到

躯体感觉皮层

三叉神经节脑干丘脑躯体感觉皮层

Visually responsive

auditory cortex

Normal

Rewired

A Reorganization of thalamic pathways B Orientation maps

Normal V1

Rewired A1

Ablated

Retina

Inferior

colliculus

Visual

cortex (V1)

Auditory

cortex (A1)

LGN

MGN

Cochlea

Retina

Figure 45–17 Rerouting thalamocortical input can recruit

cortical areas for new sensory functions.(Adapted, with per-

2000 Springer Nature.)

A. The visual pathway consists of afferent fibers from the retina

that innervate the lateral geniculate nucleus (LGN) and superior

colliculus. Axons from the LGN project to the primary visual cortex

(V1). The auditory pathway projects from the cochlear nucleus (not

shown) to the inferior colliculus, and then to the medial geniculate

nucleus (MGN) and on to the primary auditory cortex (A1).

Ablating the inferior colliculus in neonatal ferrets causes retinal

afferents to innervate the MGN. As a consequence, the auditory

cortex is reprogrammed to process visual information.

B. Visual orientation maps similar to those seen in normal V1

cortex are observed in rewired A1 auditory cortex of ferrets using

optical imaging of intrinsic signals. The different colors represent

different receptor field orientations (see bars at right). The pattern

of activity in rewired A1 resembles that of normal V1.

Kandel-Ch45_1101-1129.indd 1127 10/12/20 8:19 AM

图 45.6.2: 感觉输入调节啮齿动物发育中的体感皮层中“桶”的组织

[388]

。A. 啮齿动物体感皮层的桶状区域形成

动物鼻子上成排胡须的躯体表征。胡须场的类似表现存在于上游（在脑干和丘脑核中），它们将体感输入从面部

传递到皮层。B. 桶状细胞组织在视觉皮层组织的发育过程中被诱导，该组织在出生后早期被移植到体感皮层中。

996

45.7 要点

Figure 45–16 Sensory input regu-

lates the organization of “barrels”

in the developing somatosensory

cortex in rodents.(Adapted from

Schlaggar and O’Leary 1991.)

A.The barrel area of the rodent

somatosensory cortex forms a soma-

totopic representation of the rows of

whiskers on the animal’s snout. Simi-

lar representations of the whisker

field are present upstream—in the

brain stem and in the thalamic nuclei

that relay somatosensory inputs from

the face to the cortex.

B.A barrel-like cellular organization is

induced in developing visual cortex

tissue that was grafted at an early

postnatal stage into the somatosen-

sory cortex.

Face

Normal development of cortical barrels

Maturation Maturation

Visual

cortex

Barrel development after grafting

Transplant into

somatosensory cortex

Trigeminal

ganglion

Brain stem Thalamus Somatosensory cortex

视觉皮层的

视觉响应

正常

重新布线

A 丘脑通路的重组 B 方向图

正常初级视觉皮层

重新布线的

初级听觉皮层

切除

视网膜

下丘

初级

视觉皮层

初级

听觉皮层

外侧膝状体核

内侧膝状体核

耳蜗

视网膜

Figure 45–17 Rerouting thalamocortical input can recruit

cortical areas for new sensory functions.(Adapted, with per-

2000 Springer Nature.)

A.The visual pathway consists of afferent fibers from the retina

that innervate the lateral geniculate nucleus (LGN) and superior

colliculus. Axons from the LGN project to the primary visual cortex

(V1). The auditory pathway projects from the cochlear nucleus (not

shown) to the inferior colliculus, and then to the medial geniculate

nucleus (MGN) and on to the primary auditory cortex (A1).

Ablating the inferior colliculus in neonatal ferrets causes retinal

afferents to innervate the MGN. As a consequence, the auditory

cortex is reprogrammed to process visual information.

B.Visual orientation maps similar to those seen in normal V1

cortex are observed in rewired A1 auditory cortex of ferrets using

optical imaging of intrinsic signals. The different colors represent

different receptor field orientations (see bars at right). The pattern

of activity in rewired A1 resembles that of normal V1.

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图 45.6.3: 改变丘脑皮层输入的路线可以募集皮层区域来实现新的感觉功能

[389]

。A. 视觉通路由来自视网膜的传

入纤维组成，这些纤维支配外侧膝状体核和上丘。来自外侧膝状体核的轴突投射到初级视觉皮层。听觉通路从

耳蜗核（未显示）投射到下丘，然后投射到内侧膝状体核，最后投射到初级听觉皮层。切除新生雪貂的下丘会导

致视网膜传入神经支配内侧膝状体核。因此，听觉皮层被重新调整以处理视觉信息。B. 使用固有信号的光学成

像，在重新连接的雪初级听觉皮层中观察到与正常初级视觉皮层中看到的视觉方向图相似的视觉方向图。不同

的颜色代表不同的受体场方向（见条形图）。重新连接的初级听觉皮层中的活动模式与正常初级视觉皮层中的活

动模式相似。

997

45.7 要点

1. 早期脊椎动物胚胎由 3 层细胞组成：外胚层、中胚层和内胚层。整个神经系统起源于外胚层，更具体地

说，起源于称为神经板的外胚层中央条带。

2. 外胚层内神经板的形成是通过称为诱导的过程形成的，在这个过程中，底层的中胚层细胞分泌可溶性因

子，诱导邻近外胚层细胞中基因表达的神经程序。诱导涉及一种“去抑制”机制，其中中胚层衍生的可溶性因子

阻止外胚层衍生的骨形态发生蛋白（转化生长因子 β 家族的成员）抑制神经命运。

3. 诱导后，神经板从外胚层内陷形成神经管。神经管形成中枢神经系统，而神经管和外胚层之间边界处的

细胞形成神经嵴，神经嵴通过胚胎迁移形成周围神经系统的感觉和自主神经节。

4. 神经管一形成，就开始区域化。沿前后轴的区域化导致一系列细分。前区成为大脑，后区成为脊髓。未

来大脑的分裂产生前脑、中脑和后脑。前脑进一步分裂形成端脑，皮层、海马体和基底神经节从中产生；间脑产

生丘脑、下丘脑和视网膜。后脑分裂形成前面的脑桥和小脑以及后面的延髓。

5. 前后模式由无翅型乳腺瘤病毒整合位点家族信号的梯度建立，该梯度是由后部无翅型乳腺瘤病毒整合位

点家族的选择性产生和前部无翅型乳腺瘤病毒整合位点家族抑制剂的选择性产生。

6. 沿着前后轴的细分是由位于神经管内指定位置的称为组织中心的细胞群建立。组织中心分泌的因子会影

响神经管的邻近区域，并指定其中的神经元类型。例如，后脑和中脑边界处的峡部组织者细胞分泌无翅型乳腺

瘤病毒整合位点家族和成纤维细胞生长因子。它们在前部和后部区域的作用不同，因为早期的模式化事件导致

这些区域的细胞表达不同的转录因子。

7. 再后来，进一步细分形成前脑中的前体节和后脑中的菱形节，转录因子的差异表达导致每个神经元产生

不同的类型。

8. 在后脑和脊髓中，运动神经元根据其前后位置获得不同的特性，分化为支配不同肌肉的组。称为同源异

型蛋白的转录因子的差异表达在运动神经元的多样化中尤为重要。它们与其他转录因子和可溶性因子一起作用，

将运动神经元分成柱状和池状，每个池都注定要支配特定的肌肉。

9. 神经管也沿着背腹轴排列。与前后区域化类似，图案化是由形态发生素的梯度引起的。最重要的是形成

腹侧高梯度-背侧低梯度的音猬蛋白和形成背侧高梯度-腹侧低梯度的骨形态发生蛋白。不同水平的音猬因子和

骨形态发生蛋白诱导不同的转录因子，这反过来导致不同类型细胞的产生。

10. 将大脑皮层区域化为运动区、感觉区和关联区也始于诱导转录因子差异表达的形态发生素梯度，从而建

立区域身份的“原型图”。区域之间的相互作用以及来自皮层下区域的输入完善了原型图以形成明确的皮层区

域。

11. 几个一般原则解释了早期神经发育的许多方面：（a）归纳相互作用导致一组统一的细胞细分为离散区

域。（b）在多个阶段多次使用一小组可溶性因子，如成纤维细胞生长因子、骨形态发生蛋白和无翅型乳腺瘤病

毒整合位点家族，以对神经系统进行区域化。（c）这些因子的不同水平导致不同转录因子的表达，进而产生不

同的神经细胞类型。（d）表达不同转录因子的细胞之间的抑制相互作用使前后轴和背腹轴的边界变得清晰。

12. 直到最近，对神经发育早期阶段的研究仅限于实验动物。现在的最新进展使神经科学家能够使用培养的

人类细胞来概括其中的一些过程。因此，很快就有可能了解人类与其他物种之间是否存在导致人类大脑复杂性

和人类大脑疾病的关键早期差异。

998